2025年02月22日 00:30:45
“这是价值事务所的第1792篇原创文章”
很多朋友可能不太清楚，医药行业当下其实正处在一个全新时代的边缘，真的就是边缘，还差一点点就能彻底迈进去，一旦能进入，全球医疗行业将一改过去的面貌展现出一番全新的景象，到那个时候，很多现如今无能为力的疾病能被治愈，会有无数全新的、巨大的机会，同时也会 创造无数的财富。
这个时代，所长称之为入胞时代。
有点生物学基础的朋友都清楚，人类生命的底层密码就藏在基因里，位于细胞最核心的DNA会转录为RNA再翻译成蛋白质，最终由这些蛋白质指导人类的机体做一系列生理活动。
不过人类对于药物的研发却是一个倒过来的过程，是由外及里的，原因也很容易解释，因为认知不到位，就像我们认识一个人一样，一开始肯定是从最肤浅的外表入手，而后慢慢深入，随着交往时间越长，越能探索到内在的东西。
甭管是口服的小分子化学药，还是注射的大分子注射类药物，本质都是在细胞外的蛋白质上下功夫，所以效果有限，大家吐槽现代医学头痛医头、脚痛医脚是有道理的，只在表面下功夫，所以一旦碰到多线程的复杂情况就很难搞。
人类的终极奥秘自始自终藏在DNA里，如果真的想要治愈某种疾病，最好的办法是在DNA里下功夫。
01
价值事务所CGT发展如火如荼
人类对于基因的研究早在上个世纪六十年代就开始了，由于当时的技术不成熟，还伴有理论缺陷，一直到1990年FDA才批准了全球首个人体基因治疗的临床试验，从首个人体临床试验到真正有相关药物问世又过了近30年。
2017年，FDA批准了第一个细胞治疗产品Kymriah及第一个基因治疗产品Luxturna上市，标志着细胞/基因治疗（CGT）的时代就此开启。
截至2024年7月，全球已获批上市的CGT产品约100款，全球范围内活跃的CGT研发管线已超6600条，最近两年相关领域更是迎来了多个里程碑事件。
2024年8月，Adaptimmune公司开发的TECELRA®获得美国FDA加速批准，用于治疗先前接受过化疗且无法手术切除或已发生转移的成人滑膜肉瘤患者，这是全球首款获批的TCR-T细胞疗法。
2024年2月，Iovance Biotherapeutics公司研发的Amtagvi®获得FDA加速批准，成为全球首个上市的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，用于治疗无法手术切除或转移的黑色素瘤患者。
这两款产品的成功上市，意味着CGT在实体瘤治疗领域取得了历史性进展。
实体瘤迎来历史性进展
请注意“实体瘤”三个字，这个非常关键。
有些朋友应该有印象，2021年国内前后脚上市了两款CAR-T细胞疗法产品，当时在社交媒体上还引起过不小的轰动。不过出名的原因并非什么好事，而是价格实在太高了，分别是复星医药的阿基仑赛注射液以及药明巨诺的瑞吉奥伦塞注射液，价格分别为120万、129万每针，两者被获批的适应症几乎一致，即2线及以上成人大B细胞淋巴瘤。
其实CAR-T在国内的价格已经算便宜的了，海外更是贵得多。传奇生物研发的靶向BCMA的CAR-T疗法Carvykti于2022年3月登陆美国，一针售价40多万美金，合人民币就是300多万。
但如此高昂的售价其实并没有为企业带来多高的利润。以药明巨诺为例，其内部只有瑞吉奥伦塞这一款产品在售，所以公司整体毛利率可以视作这款产品的毛利率。产品刚上市时公司毛利只有可怜兮兮的29.37%，这些年通过销售额的增长以及不断抠原材料成本（按照公司的说法，2023年已完成关键原材料的国产替代），近期毛利才得以稳在50%左右。
而那些研发大分子、小分子药的企业，毛利动辄就是80%、90%。
药明巨诺们很希望自己的产品能纳入医保，因为纳入医保后患者数量能大幅增长，成本就可以再降低一些。
不过再怎么降其实也是有限的，毕竟当下的技术只能用患者自己的细胞进行药物生产（相当于定制化产品），消耗时间长，成本还高；另一方面，当下上市的产品都是针对血液瘤的，实体瘤方面一直没有突破，就发病率而言，实体瘤是血液瘤的10倍以上（简单粗暴理解就是白血病的发病率远不如胃癌、肠癌、肺癌等高）。
所以当下各大CGT企业尤其细胞疗法企业的研发重点基本上都是两个方向，一是想办法实现实体瘤的突破，二是利用一些技术手段使用异体细胞进行制备（也就是不要用患者的细胞定制，看能不能生产通用细胞，即每个人都能使用的标准化产品），如此即可惠及更多患者，使终端市场空间大幅扩容、生产成本大幅下降、效率大幅提高，从而推动终端价格下降惠及更多患者实现正循环。
下图为国内CGT头部企业传奇生物的管线情况，其管线中有不少异体疗法，也有一些针对实体瘤（胃癌、肠腺癌、结直肠癌等）的产品。
所以所长说开头提到的那两款产品的成功上市，意味着CGT领域取得了历史性进展。
基因编辑迎来重大突破
前面讲的主要是CGT中细胞治疗领域的情况，CGT中的C代表的是细胞cell，G代表的就是基因gene。
现如今市场的主流基本都是细胞疗法，即针对细胞进行改造。基因疗法就是直接对基因动手，一共有两种手段，一是“缺什么补什么”，也就是把一个正确的基因DNA片段送入人体细胞，弥补相关基因变异导致的基因功能缺陷。目前获批上市的绝大多数基因治疗药物都属于这一类。
另一种就是直接修改患者体内的基因组DNA序列，这个一看就难得多，所以一直都没有相应的药物上市。
不过在2023年12月，FDA批准了一款用于治疗beta型地中海贫血症和镰刀型贫血症的基因编辑药物Casgevy，这也是CGT技术的一个重大突破，甚至可以说是整个医药研发领域的一个重大突破。
02
价值事务所商业化拉开序幕，CXO亦值得关注
自2017年首款细胞疗法产品获批上市，截至2023年，全球已有16款较为主要的（有一定销售额的）CGT产品，总销售额已超过54亿美元。其中吉利德的Yescarta（细胞疗法产品）和诺华的Zolgensma（基因疗法产品）销售额已突破10亿美元，分别为14.98、12.14亿美元。2024H1，这两款产品的销售额分别为7.94亿、6.44亿美元。
当下的CGT领域里，细胞疗法是主流，CAR-T又属于这些细胞疗法中的主流。2023年，7款CAR- T产品的总销售额超过37亿美元，同比增长约37%。下图为部分已上市的CAR-T疗法历年销售额，其中，国内传奇生物研发的Carvykti表现最为亮眼，2022年才上市， 2024全年便实现销售额 9.63 亿美元，同比增长 92.7%，要不是产能受限还能跑得更快，传奇的合作伙伴强生预计该产品的最终销售峰值会在50亿美元以上。
随着未来获批的CGT产品数量越来越多，研发、生产和制备技术越来越成熟，整个CGT市场热度会迅速攀升，与之配套的CXO也必然迎来蓬勃发展。
而且不出意外，CGT时代的CXO量级会比此前大小分子时代的CXO量级大不止一圈。
CGT的研发、生产和制备相比大小分子要难上许多，药明巨诺努力这么久才好不容易把毛利拉到50%，而小分子的毛利动辄在90%以上，哪怕是参与了集采的集采药，毛利都可以达到70%左右。下图红框为华海药业集采仿制药2023年的毛利率状况，即便下跌6个多点，依然有68.43%。
药物从小分子到大分子再到细胞基因治疗，生产成本在不断提高，换句话说，（生产设备+耗材）/销售额的占比在不断提升，从而推动上游产业链的市场空间明显增加。
如果对此还是不甚了解，我们不妨拿药明康德和药明生物两兄弟举个例子。截至2024H1，药明康德体内有45万多个项目，药明生物有742个项目，项目数量天差地别，但两者的营收相距却没这么大，前者上半年实现营收172.4 亿，后者则是85.74亿。
多年前药明康德分拆药明生物单独上市时，就有业内人士表示生物迟早超越康德。小分子到大分子如此，之后的CGT就只会更是如此。
因此，高瓴资本才会把国内龙头企业孵化的CGT CXO子公司投了个遍，包括药明康德本身（药明生基在康德体内）、康龙化成的康龙生物、凯莱英的凯莱英生物、博腾股份的博腾生物以及金斯瑞生物本身和其旗下的蓬勃生物。
CGT这门技术的变革背后蕴藏着巨大的产业链机会，不过正如硬币有正反两面一样，对于同一件事物，我们看到多大的机会，那一定要想到与之相对应的风险，机会越大，风险越大，风险和机会总是在一起的，下篇文章我们就来谈谈CGT蓬勃发展的当下产业链存在的一些风险，以及所长对药明康德出售其CGT业务美国、英国运营主体的看法。
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